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ca88亚洲城:首次证实间质-上皮转化促进转移瘤形成

2018-01-10

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导读:肿瘤学家早就知道癌细胞要能够扩散,它们必须自我转化,这样它们能够从肿瘤脱离下来并扩散到远处的器官。

肿瘤学家早就知道癌细胞要能够扩散,它们必须自我转化,这样它们能够从肿瘤脱离下来并扩散到远处的器官。如今,来自美国威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)的科学家揭示一旦癌细胞到达远处的器官时接下来发生的事件---这些细胞如何逆转这种转化过程,变回原来的癌细胞,从而能够长出新的肿瘤。这项研究在线发表在Cancer Research期刊上。

他们的研究发现表明单个蛋白,即多功能蛋白聚糖(versican),在乳腺癌扩散中发挥着关键作用。当研究人员阻止多功能蛋白聚糖在小鼠中发挥功能时,乳腺癌不能将自己“接种”到肺部形成继发性肿瘤。

该项研究的通讯作者、威尔康奈尔医学院纽伯格巴曼肺癌实验室主任和心血管外科细胞和发育生物学副教授Vivek Mittal博士说,“我们的发现有助我们理解乳腺癌如何转移到肺部和找到有可能阻止这一致命性扩散的方法。”

“这些发现给这个人们很少研究的领域提供令人激动的启示。如今还没有获准的临床药物能够用来有效地靶向转移瘤病灶(metastatic lesion),这也是为什么90%以上的人类癌症相关的死亡来自原发性肿瘤的扩散”,Mittal博士说。

共同作者Linda T. Vahdat说,“这些研究结果是解析这种转移过程的关键性一步。根据这些结果,我们正努力找出中断这种过程的方法,因为肿瘤在这一过程中利用我们身体的内部结构进行生长和扩散。”

这项研究有助于揭开癌症转移机制,不仅是对乳腺癌如此,而且可能对其他类型的癌症也是如此。不论原发性癌症的起始位点在何处,癌细胞接种到其他位置必需有良好的接纳性土壤。

种子和土壤

癌症研究人员一直认为癌症要能扩散,它的“种子”必须在远处的器官中找到合适的“土壤”以便茁壮成长。他们也早就假设这种种子是通过一种上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)过程而形成的,在这种转化中,癌细胞与原发性肿瘤中的其他癌细胞不再紧握在一起,变得更加具有移动性而能够通过血液迁移到远处的器官。

但是接下来发生什么就只能是推测。科学家曾猜测癌细胞经历一种称作间质-上皮转化(mesenchymal-epithelial transition, MET)的逆向过程,也就是癌症种子变回上皮细胞从而能够与组织接触并整合进新器官。相对于EMT,人们对MET知之甚少。

在这项研究中,Mittal博士和他的同事们研究自发性乳腺癌发生的小鼠模式。他们首先发现原发性乳腺肿瘤发送一种强迫骨髓来源的造血细胞移动进小鼠肺部的信号。Mittal博士说,“这似乎就是癌症种子需要的土壤。”下一个问题就是这种土壤中究竟是什么物质有助于癌症种子生长?

研究小组发现这些骨髓细胞中的一小部分细胞表达多功能蛋白聚糖,正是这种分子允许癌细胞运行到肺部时就变回上皮细胞。Mittal博士说,“原发性肿瘤建立起促进转移的肺部微环境。MET并不是由于癌细胞本身的内部性质导致的,而是由于肺部中微环境和肿瘤细胞之间的独特性交谈产生的。”

接下来,研究人员通过在骨髓中注射小干涉RNA(siRNA)沉默多功能蛋白聚糖基因表达,从而在肺部阻止MET发生和阻断肿瘤扩散。

人肿瘤也表达多功能蛋白聚糖

随后,他们利用美国约翰霍普金斯大学西德尼-凯莫综合癌症中心(Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)提供的乳腺癌患者的肺部样品来研究人肺部中的乳腺转移瘤。Mittal博士说,“我们发现多功能蛋白聚糖在这些肺部肿瘤中高度表达,跟我们在小鼠中发现的一样。这对我们很有意义,因为人们早就发现多功能蛋白聚糖与癌症扩散相关联,尽管没有人知道其中的原因。”

“这是第一项研究证实MET在远处器官形成巨大转移灶(macrometastase)过程中发挥着重要的作用。根据这些发现,我们如今有一种在癌症开始扩散之前就阻止它扩散或者在它扩散之后将这种过程关闭的潜在性治疗策略。” (生物谷:towersimper编译)

doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2905
PMC:
PMID:

Myeloid progenitor cells in the premetastatic lung promote metastases by inducing mesenchymal to epithelial transition

Dingcheng Gao, Natasha Joshi, Hyejin Choi, Seongho Ryu, Mary Hahn, Raul Catena, Helen Sadik, Pedram Argani, Patrick L Wagner, Linda T Vahdat, Jeffrey L Port, Brendon Stiles, Saraswati Sukumar, Nasser K. Altorki, Shahin Rafii, and Vivek Mittal

Tumors systemically initiate metastatic niches in distant target metastatic organs. These niches, comprised of bone marrow (BM)-derived hematopoietic cells, provide permissive conditions for future metastases. However, the mechanisms by which these cells mediate outgrowth of metastatic tumor cells are not completely known. Using mouse models of spontaneous breast cancer, we show enhanced recruitment of BM-derived CD11b+Gr1+ myeloid progenitor cells in the premetastatic lungs. Gene expression profiling revealed that the myeloid cells from metastatic lungs express versican, an extracellular matrix proteoglycan. Notably, versican in metastatic lungs was mainly contributed by the CD11b+Ly6Chigh monocytic fraction of the myeloid cells and not the tumor cells or other stromal cells. Versican knockdown in the BM significantly impaired lung metastases in vivo, without impacting their recruitment to the lungs or altering the immune microenvironment. Versican stimulated mesenchymal to epithelial transition (MET) of metastatic tumor cells by attenuating phospho-Smad2 levels, which resulted in elevated cell proliferation and accelerated metastases. Analysis of clinical specimens showed elevated versican expression within the metastatic lung of breast cancer patients. Together, our findings suggest that selectively targeting tumor elicited myeloid cells or versican represents a potential therapeutic strategy for combating metastatic disease.

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